題目：以細菌β-葡萄糖醛酸酶抑制劑(TCH-3511)作為降低家族性瘜肉症罕病患者大腸癌發生及化學預防用藥
1. 解決問題
腸道葡萄醣醛酸酶(β-glucuronidase; β-G)在大腸癌生成過程中扮演著重要的角色，主要是由於肝臟的解毒機制葡萄醣醛酸化(glucuronidation)能將許多藥物或致癌劑藉由與葡萄醣醛酸(glucuronide acid)鍵結而降低毒性。然而，此類代謝物會被腸道菌所表現的β-G水解，而恢復其毒性並造成腸道損傷，長久下來將導致腸道病變及腫瘤生成，過去發現腸道菌β-G活性提高將增加罹患大腸癌的機率，而大腸癌病人糞便中的腸道菌β-G活性比正常人多達12.1倍。其中，家族性腸瘜肉症(FAP)病患因腫瘤抑制基因APC具有缺陷，腸道易受有腸道菌β-G所恢復毒性的致癌劑刺激而生成數十個到上百個腺瘤性瘜肉，且大部分容易惡化成癌症，佔大腸癌發生率的1%，而目前並沒有任何治療藥物，一旦發現有瘜肉，便將大腸切除；先前研究已經指出以抗生素降低腸道菌β-G活性可以防止腸道受損及降低大腸癌的發生，然而使用抗生素會殺死包括益生菌在內的所有原生腸道菌；利用β-G抑制劑(Saccharic acid 1,4-lactone)也被指出能防止致癌劑(DMH)引起的大腸癌發生，但Saccharic acid 1,4-lactone也會抑制人類的β-G (hβ-G)的活性，可能引起黏多醣症的發生。另外，FDA雖通過將COX-2抑制劑(Celecoxib、Sulindac)做為佐劑給術後大腸癌病人使用，但因臨床試驗中發現具有高心臟毒性，只建議高危險群使用。因此，若是能有效專一性抑制腸道菌β-G且不影響人類β-G，將可降低藥物或致癌劑的再活化，進而保護腸道避免損傷及預防大腸癌的發生。
2. 策略
我們開發了腸道菌β-G專一性抑制劑-pyrazole [4, 3-c] quinolone衍生物TCH-3511，藉由藥物最佳化以達到穩定性佳、抑制效率佳、毒性低之腸道菌β-G抑制劑，透過大腸靶向劑型化之開發，來抑制腸道菌β-G活性，避免化療藥或致癌劑在腸道恢復毒性，而保護腸道避免化療或致癌劑誘發腸道損傷及大腸癌生成 (圖一)。
3. 產業應用性
家族性腸瘜肉症(FAP)病患因腫瘤抑制基因APC具有缺陷，腸道易受有腸道菌葡萄醣醛酸酶(β-G)所恢復毒性的致癌劑刺激而生成數十個到上百個腺瘤性瘜肉，且易惡化成癌症，而目前並沒有任何治療藥物，一旦發現有瘜肉，便將大腸切除，因此，若是有效抑制腸道菌β-G將可降低藥物或致癌劑的再活化，而保護腸道避免損傷，降低FAP患者腸瘜肉之生成，以達到預防大腸癌的發生。本技術若發展成功將有以下貢獻：
臨床效益：(1) 做為家族性瘜肉症治療用藥，延緩FAP病人腸瘜肉生成及大腸癌發生。(2) 做為預防大腸癌藥物來避免化學誘發腸道病變及大腸癌發生。(3) 作為化療佐劑以預防化療誘發腸道損傷。
產業效益：我們已於2018年獲得台灣專利(證書號：I614251)，於2019年獲得歐洲專利(證書號：3302060)及日本專利(證書號：6607962)，另外也已申請美國、中國專利，進行全球專利佈局。若成功將腸道菌β-G專一性抑制劑TCH-3511開發作為FAP用藥，我們將技轉國內外生技公司、藥廠，期望能將之推至臨床試驗，加速開發TCH-3511往新藥發展，將有開發潛力及龐大的商機。
4. 目前成果
目前我們篩選發現pyrazolo [4, 3-c] quinoline此類化合物可專一性抑制E. coli β-G蛋白酶活性，經由結構最佳化而合成相關30個相關衍生物，並篩選出TCH-3511。在動物實驗中，連續五天餵食小鼠TCH-3511 (3 mg/kg/day)可明顯抑制腸內90%的β-G活性；餵食TCH-3511合併化療藥物CPT-11使用可舒緩CPT-11所誘發之腹瀉，而不影響其抗癌療效(J. Med. Chem. 2017)。此外，我們初步分析發現，以TCH-3511餵食APCMin/+ (腸腺瘤好發性小鼠模式)可有效降低致癌劑DMH誘發所產生腸道瘜肉數目；並發現TCH-3511能夠改善由致癌劑AOM惡化之小鼠腸道菌多樣性及菌相整體組成。目前此腸道菌eβ-G專一性抑制劑已於2018年獲得台灣專利(證書號：I614251)，於2019年獲得歐洲專利(證書號：3302060)及日本專利(證書號：6607962)，另外也已申請美國、中國專利，進行全球專利佈局。