研究專長

實驗室目前主要研究領域: 1. 萬能抗體鎖研究 (鎖盡天下名刀) 2.電腦結構輔助抗體人類化研究 (電腦做抗體) 3. 人類B 細胞不死化平台(全人化抗體藥開發) 4. 以抗聚乙二醇雙功能抗體非共價鍵修飾聚乙二醇-奈米分子以進行腫瘤標的治療5. Anti-PEG Ab生醫應用 (產業化應用) 6.功能性分子造影7.其他共>100研究主題

  1. 萬能抗體鎖研究 (鎖盡天下名刀): 讓抗體藥更具選擇性

抗體藥物已為現今臨床主流(2016年產值>610億美金)藥物,但其所辨認的抗原亦於正常組織表現,長期使用常易產生副作用。因此如何再增加抗體選擇性有其必要性,我們的策略是利用抗體自身之Hinge domain結構作為抗體鎖(閉鎖器),以蛋白酶受質胜肽連結抗體和此閉鎖器,形成具屏蔽抗體結合能力之閉鎖器-抗體,唯有在蛋白酶過度表現的疾病區,閉鎖器才能被移除,回復抗體功能,增加抗體對疾病區域之選擇性,並降低全身性副作用,提供病人更好的生活品質。未來抗體鎖每鎖1抗體藥就可產生1技轉,可多次技轉給全球各大藥廠,預計其專利具有100億美元以上的商機。(目前進行中疾病抗體:類風濕性關節炎、骨質疏鬆症、動脈硬化、牛皮癬及癌症

圖一: 可提升抗體藥物選擇性的萬能抗體鎖:抗體鎖可鎖盡天下所有名刀(抗體)的結合能力,唯有在疾病區,抗體鎖才能被移除,回復抗體功能,增加抗體對疾病治療之選擇性,並降低全身性副作用。假設,每一個抗體都是一把名刀,在我們的體內殺遍抗原,以治療疾病,但不是所有的抗原都是壞人,不能全殺無赦,因此就需要” 刀鎖”的存在。刀鎖就像刀鞘,使名刀(抗體)在正常組織藏匿刀鞘裡不露鋒芒,唯有到達疾病區域時才會出鞘,砍殺壞抗原,降低名刀全身性鋒芒畢露的致命缺點(副作用)。本刀鎖可鎖盡天下名刀,讓其靈性(選擇性)升級,未來適用於提升全球百大藥廠的名刀,增加其疾病治療時的靈性,因此商機無限!

  1. 電腦結構輔助抗體人類化研究 (電腦做抗體) :抗體人類化與最佳化

抗體是人體最天然的藥物,所謂”天然的最好”抗體新藥已成為目前國際醫藥市場上最重要的藥物主流,然而30年來全世界累積抗體的研究能量,95%抗體仍以老鼠抗體為主,若能夠將其人類化甚至全人類化,將可以有效加速這些抗體藥物進入臨床應用。傳統進行抗體人類化方式,抗體往往會大大降低活性甚至失去功能,若能配合電腦結構模擬輔助抗體(含全人類化)之基因工程技術,將可依不同鼠源抗體,量身打造接近原抗體親和力之人類化甚至全人類化抗體徹底改革傳統抗體人類化有功能就好的傳統觀念,減低抗體藥物開發的時程與成本,讓更多的抗體藥物可以快速進到臨床應用。

 


圖二:電腦結構輔助抗體人類化

  1. 人類B 細胞不死化平台(全人化抗體藥開發)

過去研究發現,癌症組織內會累積腫瘤浸潤B細胞(Tumor-infiltrating B lymphocyte; TIL-B),而這些B細胞所分泌之抗體,對癌症組織具有專一性。B細胞與細胞膜上表現CD40 ligand (CD40L)的細胞共同培養及送入Bcl-2-like protein 1 (BCL-2L-1)B-cell lymphoma 6 protein (BCL-6)兩種基因,使B細胞達到不死化(immortalized)的效果,建立各種病患(癌症、白斑、病毒或其他感染者)的不死化B細胞抗體庫,以利診斷抗體及全人化治療性抗體之篩選一旦篩選到中和性抗體藥物就是全人化抗體,不需人類化可大大加速抗體進任臨床之進程

圖三:治療性標靶抗體篩選平台: 建立各種病患(癌症、自體免疫疾病/白斑…、病毒或其他感染者)的不死化B細胞抗體庫,以利診斷抗體及全人化治療性抗體之篩選一旦篩選到中和性抗體藥物就是全人化抗體,不需人類化工程,即可大大加速抗體進任臨床之進程

 

  1. 以人類化雙功能抗體單一步驟改變聚乙二醇-奈米分子專一性以進行腫瘤標靶治療(One step mixing of mPEGylated nanoparticles with humanized bispecific antibodies for cancer targeted therapy)

甲氧基聚乙二醇(mPEG)修飾之奈米藥物(mPEG-NPs,如:微脂體、微胞…)已被譽為是未來第三代的新藥。利用化學方式將抗體修飾於PEG-NPs 能夠增進其標靶專一性;然而,化學修飾法常造成修飾上抗體的PEG-NPs有異質性(抗體修飾數目、方向不一)產生,限制了其臨床應用性。為了克服此問題,我們將anti-HER2/EGFR scFv抗體結合在人類化anti-mPEG Fab抗體的C 端,建構成雙功能抗體 (BsAbs:mPEGxHER2or mPEGxEGFR)。此雙功能抗體anti-mPEG端能夠非共價結合各種mPEG-NPs的甲氧基末端,以克服化學修飾之異質性問題,並同時提供mPEG-NPs 獲得結合HER2/EGFR 的專一性,以追蹤HER2EGFR過度表現腫瘤細胞。本策略之成功,相信將能夠提供一套創新簡易且單一步驟的非共價鍵修飾法,以修飾任何mPEG-NPs,期望未來能有效提升目前臨床上各式mPEG-NPs(如微脂體、微胞或金奈米),對腫瘤專一性之結合,以增進腫瘤專一性治療之功用。

 

圖四:以抗聚乙二醇雙功能抗體非共價鍵修飾聚乙二醇-奈米分子以進行腫瘤標的治療:本團隊建構一個雙功能抗體的簡單混合平台,便可改變市面上任何mPEG-NPs的腫瘤趨向性。我們研發出人類化雙功能抗體(BsAb; mPEG x Tumor antigen),此結構一端為anti-mPEG,可非共價鍵結合各種mPEG-NPs的甲氧基末端,結合的同時可將的另一端anti-tumor antigen呈現於mPEG-NPs外側,藉此mPEG-NPs便可獲得腫瘤專一性,未來此雙功能抗體能讓腫瘤奈米藥物跟造影劑具備專一性且更快進入臨床個人化醫療

 

  1. Anti-PEG Ab生醫應用 (產業化應用:創新發明Anti-PEG Abs與細胞定量或定性任何PEG修飾分子 (突破傳統PEG修飾分子定量方法的不便性))

被預為第三代新藥的聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)修飾分子(長效蛋白藥物/PEG-interferonα,隱藏式奈米/Lipo-Dox…)已廣泛獲美國食品藥物管理局許可於人體使用更被譽為是未來第三代的新藥,5年內預估其潛在產值將達到100億美元以上因此定性與定量PEG修飾分子在活體內外的藥物動力學,對藥物的臨床應用發展很重要,商機無限。

我們創新開發可辨認不同PEG長度的Anti-PEG抗體群(E113-36-315-2bAGP4 and AGP3…)Anti-PEG表現細胞(Anti-PEG微米晶球)結合簡便酵素免疫分析Protein Independent定量與定性任何PEG修飾分子於血清中靈敏度均可達奈克(ng~pg)的水準徹底改善目前市面上定量PEG修飾分子方法(呈色型PEG測定法(不敏感)HPLC、放射線標定PEG修飾分子法的不方便具有操作簡便、快速、敏感一般研究室即可使用的優勢本定量技術預期可取代傳統定量方法深具創新性與商機。目前3-3 Ab技轉數已達65(NT$  9,530,814)E11技轉數亦達69(NT$ 5,624,390),共134件授權技轉,最近E11 Hybridoma(融合瘤細胞)授權移轉 Stem cell公司金額共NT$ 373,696,未來每年銷售E11抗體金額10% 回饋高雄醫學大學,目前技轉金額已累積達NT$15,528,900,另外先前本人於中研院開發的第一代AGP3 & AGP4 Anti-PEG Abs (屬中研院/我與生醫所羅傅倫是發明人)AGP3/IgM抗體從~2013亦有186件國外技轉,其授權金額高達約NT$ 47,009,911AGP4/IgM抗體從~2013已有76件國外技轉,其授權金額高達約NT$ 20,393,756。目前每月來自各世界大藥廠的技轉數仍持續增加中,因此Anti-PEG Abs促進產業發展之具體成就顯著。

圖五: (A)可辨認不同PEG長度的Anti-PEG抗體群(E113-36-315-2bAGP4 and AGP3…) Anti-PEG微米晶球結合簡便酵素免疫分析Protein Independent定量與定性任何PEG修飾分子於血清中 (B) (一種方法可偵測所有PEG修飾分子)

 

4.功能性分子造影 :利用功能性分子造影疾病診斷標記,以進行個人化-醫療模式。

目的: 以功能性分子造影技術造影疾病之特性 (Protease activity……),以便量身定作設計最佳化之治療模式。1.疾病蛋白酶分子造影(類風溼性關節炎、骨鬆 2.病毒蛋白酶分子造影(HCV, DV) 3.乙型葡萄糖酸苷酶(Beta-glucuronidase)分子造影

圖五:Functional molecular imaging of Diagnostic Markers (Protease activity……) for personalized medicine.

顯示數目 
功能性分子造影
Anti-PEG Ab生醫應用
以人類化雙功能抗體單一步驟改變聚乙二醇-奈米分子專一性以進行腫瘤標靶治療
人類B 細胞不死化平台(全人化抗體藥開發)
電腦結構輔助抗體人類化研究
萬能抗體鎖研究